Обоснование принципов лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей (ДСО)
Диссертация
Автор: Орлова, Рашида Вахидовна
Название: Обоснование принципов лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей (ДСО)
Справка: Орлова, Рашида Вахидовна. Обоснование принципов лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей (ДСО) : диссертация доктора медицинских наук : 14.00.14 / Орлова Рашида Вахидовна; [Место защиты: Государственное учреждение науки "Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н. Петрова"] - Санкт-Петербург, 2004 - Количество страниц: 217 с. 31 ил. Санкт-Петербург, 2004 248 c. :
Объем: 248 стр.
Информация: Санкт-Петербург, 2004
Содержание:
Введение
Глава 1 Современное состояние проблемы лекарственного лечения больных с диссеминированными солидными опухолями (обзор литературы)
11 Статистические данные
12 Биологическая предопределенность развития злокачественного процесса
121 Естественная история роста злокачественных опухолей
122 Опухолевая прогрессия и лекарственная резистентность: две стороны одной проблемы
13 Достижения в лекарственной противоопухолевой терапии
131 Традиционные подходы к лекарственному лечению диссеминированных злокачественных опухолей
132 Лекарственное лечение отдельных форм солидных опухолей
14 Роль комплексных методов в лечении диссеминированных опухолей
141 Метастатические поражения головного мозга
142 Метастатическое поражение костей
143 Паллиативные хирургические методы лечения диссеминированного рака
Глава 2 Материал и методики исследования
Глава 3 Оценка показателей выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями, не получавщнх противоопухолевой лекарственной терапии
Глава 4 Оценка противоопухолевого лекарственного лечения у больных с диссеминированными солидными опухолями с точки зрения основных показателей выживаемости
41 Оценка показателей выживаемости у больных с диссеминированными солидными опухолями при лечении различными режимами противоопухолевой системной терапии
42 Анализ показателей выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями в зависимости от факта получения противоопухолевой системной терапии
43 Оценка показателей выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями в зависимости от особенностей полученной противоопухолевой терапии
Глава 5 Оценка эффективности последовательных линий системной противоопухолевой терапии у больным с диссеминированными солидными опухолями
Глава 6 Оценка влияния различных доз цитостатиков на показатели эффективности и токсичности у больных диссеминированным РМЖ
61 Оценка влияния высокодозной химиотерапии на показатели эффективности и токсичности лечения
62 Оценка влияния стандартных и редуцированных доз цитостатиков на основные показатели эффективности лечения
Глава 7 Оценка эффективности местного лечения у больных с диссеминированными солидными опухолями
71 Возможности паллиативного хирургического лечения
711 Паллиативные (санитарные) операции при диссеминированном РМЖ
712 Оценка влияния объема паллиативных операций на показатели выживаемости больных диссеминированным КРР
713 Хирургическое лечение метастазов в кости
72 Лучевая терапия больных диссеминированным РМЖ с метастазами в головной мозг
Введение:
Актуальность темы. В последнее десятилетие сохраняется неуклонный рост показателей заболеваемости и смертности у больных со злокачественными опухолями. По мнению экспертов ВОЗ, реальными методами снижения смертности являются раннее выявление и эффективное лечение локализованных форм. Как показывает опыт ряда стран Западной Европы и Северной Америки, с помощью программ скрининга удаётся значительно уменьшить число больных с запущенными формами рака и стабилизировать, а в отдельных случаях снизить показатели смертности в популяции для некоторых опухолей (рак шейки матки, рак молочной железы, рак ободочной кишки). Однако, несмотря на позитивные сдвиги в ранней диагностике злокачественных опухолей в этих странах, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания (IV стадия) остаётся в лучшем случае стабильным, а в некоторых — имеет тенденцию к увеличению.
В России и странах СНГ отмечен не только постоянный рост показателей заболеваемости больных основными локализациями злокачественных опухолей, но и запущенности процесса (Мерабишвили В.М., 2001). Это связано, прежде всего, с фактическим отсутствием государственных программ в области онкологии, предусматривающих проведение скрининга (маммография, гинекологические осмотры с цитологическим исследованием мазков, определение опухолевых маркёров и т. д.).
Однако даже после внедрения самых совершенных программ скрининга, в силу биологических особенностей злокачественных опухолей, у 30% первичных больных заболевание выявляется уже при наличии отдалённых метастазов. Из оставшихся 70% больных только около половины могут быть успешно излечены локальными методами. Остальные 25—30% уже имеют оккультные микрометастазы, которые в дальнейшем манифестируют клинически, несмотря на интенсивно проведённое адъювантное лечение (Chevalier L., 1996). Таким образом, когорта первичных больных с диссеминиро-ванными формами злокачественных опухолей постоянно пополняется пациентами, уже прошедшими лечение по поводу так называемых «ранних» операбельных форм, у которых в последующем развиваются отдалённые метастазы.
Из всего вышеизложенного становится очевидным, что сегодня больные с дис-семинацией опухолевого процесса нуждаются в проведении системного лекарственного лечения (химио-, иммупо-, гормонотерапии).
Лекарственное лечение больных с диссеминированными солидными опухолями представляет одну из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Основная причина — биологическая неоднородность солидных опухолей, которая определяет различную их чувствительность к гормонотерапии, химиотерапии и другим терапевтическим воздействиям. С другой стороны, в последние годы, в связи с колоссальными достижениями молекулярной онкологии, генетики, иммунологии, которые обеспечили более глубокое понимание механизмов развития и прогрессии рака, наблюдается существенный прогресс в лекарственном лечении злокачественных опухолей. Все это позволило исследователям перейти от слепого скрининга химических веществ на противоопухолевую активность in vitro и ex vivo в эксперименте к целенаправленному синтезу субстанций, действующих на конкретные элементы регуляции функционирования опухолевой клетки. Следствием этого стал быстрый рост арсенала онкологических препаратов, который увеличился с 25—30 в 80-ые годы до 55—60 в настоящее время. Около 350 препаратов проходят сейчас изучение на предклиническом и клиническом этапах, и можно ожидать в ближайшие годы увеличения их использования в практической онкологии, по крайней мере, в 1,5— 2 раза. Все это по результатам оценки на основе методов доказательной медицины сопровождается истинным клинически значимым улучшением результатов лечения больных в виде:
• увеличения частоты лечебных эффектов (полный и частичный регресс опухоли)
• увеличения времени до прогрессирования
• улучшения качества жизни больных
Перечисленное является причиной обоснованного, повсеместно возрастающего оптимизма в отношении возможностей лекарственного лечения злокачественных опухолей. Вместе с тем, надо иметь в виду, что несомненные успехи лечения, к сожалению, не сопровождаются существенным увеличением общей выживаемости больных с диссеминированными опухолями. Это означает, что даже самое современное лечение далеко не всегда способно изменить так называемую естественную историю роста солидных опухолей, и подавляющее большинство больных погибают в ближайшее время после выявления метастазов. Однако как медиана выживаемости, так и кривая наблюдаемой выживаемости существенно отличается у больных с различными злокачественными новообразованиями.
Так, средняя продолжительность жизни больных раком молочной железы (РМЖ) с момента выявления метастазов варьирует от 2 до 3,5 лет, 25—35% больных живут более 5 лет и только 10% из них — свыше 10 лет (Todd M. et al., 1993). Медиана выживаемости для больных с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (HMPJ1) не превышает 6—10 месяцев, и практически все больные погибают в течение 2 лет после выявления опухоли (Cardenal F., Rossel R., Anton A. et al., 1997). А о 5-летней выживаемости в группе больных диссеминированной меланомой говорить вообще не приходится, так как только единичные пациенты переживают 3-летний период (Green A. et al., 1995). В чём причина таких различий? Следует ли это учитывать при планировании лечения? Очевидно, что да. Но учитывается ли это на практике?
С другой стороны, приведённые данные позволяют заключить, что рак большинства локализаций на стадии клинической диссеминации является неизлечимым заболеванием даже в случае полного регресса. Это означает, что у этих пациентов рано или поздно появятся клинические проявления прогрессирования этой опухоли, которые, в конце концов, станут причиной их смерти. В связи с концепцией неизлечимости метастатического рака, естественно, возникает вопрос: нужно ли лечить этих пациентов? Ответ на этот вопрос далеко не всегда однозначный. На практике большинство больных диссеминированными опухолями различных локализаций вообще не получают противоопухолевого лечения, либо лечение проводится сумбурно, бессистемно, без учёта целого ряда параметров. Следствием этого является многообразие лечебных подходов, противоречивость рекомендаций специалистов и сложность выработки стандартов терапии.
Сказанное свидетельствует о высокой актуальности разработки рациональных принципов лекарственного лечения диссеминированных форм злокачественных новообразований.
Сегодня основной целью при терапии диссеминированного рака является облегчение симптомов болезни, т. е. улучшение качества жизни пациентов и максимальное её продление. Эта цель при условии рационального планирования лечения достижима для большинства больных. Современное противоопухолевое лечение позволяет добиться отчётливого паллиативного эффекта, а в ряде случаев, при достижении объективного лечебного ответа — продлить жизнь пациентов. Поэтому концепция «неизлечимости» не должна относить этих больных к категории инкурабельных, т. е. не требующих лечения.
Трудности оценки эффективности лечения связаны с недостатком информации о продолжительности и качестве жизни больных, не получавших противоопухолевого лечения. Так, в ряде исследований выявлены достаточно большие группы пациентов, которые живут продолжительное время, не получая противоопухолевой терапии. С другой стороны, немало больных, у которых с помощью современных цитостатиков удаётся успешно контролировать симптомы заболевания. Как отличить этих больных? Есть ли какие-либо достоверные прогностические факторы эффективности противоопухолевого лечения? Изучение этого вопроса представляет немалые сложности из-за отсутствия возможностей выделения контрольной группы, в которой больным не будет проводиться потенциально эффективное, хотя и паллиативное лечение. На сегодняшний день существуют единичные исследования, целью которых являлось изучение выживаемости пациентов диссеминированным раком, которым не проводилось противоопухолевого лечения. В исследовании Н. Bloom и соавторов (1962) удалось проследить выживаемость 250 нелеченных больных РМЖ с III—IV стадией и показать, что медиана выживаемости составляет не менее 2,7 года. Этот показатель очень близок к указанным выше цифрам выживаемости больных диссеминированным РМЖ, получавшим противоопухолевое лечение. В рандомизированном исследовании F. Shepherda (1999) было показано, что при использовании таксотера в качестве второй линии у больных диссеминированным HMPJI медиана выживаемости составляет 7,2 месяца. А медиана выживаемости у таких же пациентов, но без противоопухолевого лечения (только симптоматическая терапия) составила 4,9 месяца. При этом не предпринималось попыток изучить особенности опухоли и организма больных, имеющих разную продолжительность жизни без противоопухолевой терапии.
Другой проблемой является неоднородность больных с точки зрения продолжительности жизни — как после лекарственного лечения, так и без него. В связи с этим, особую актуальность представляет изучение факторов, прогнозирующих эффективность противоопухолевого лечения, а также факторов, определяющих хороший прогноз независимо от лечения. Эта информация может быть весьма полезна для определения лечебной тактики.
Согласно данным большинства исследований, продолжительность жизни больных, у которых с помощью терапии достигаются объективные лечебные эффекты (полный и частичный регрессы), достоверно больше продолжительности жизни пациентов, у которых лечение было неэффективно. Это может быть связано не только с эффектом лечения, но и с тем, что эти больные, как правило, имеют ряд характеристик заболевания, которые независимо коррелируют с лучшим прогнозом. Например, пациенты дис-семинированным РМЖ, у которых эффективна гормонотерапия, живут дольше, чем те, у которых она неэффективна. Другой пример: больные с высокой вероятностью ответа на химиотерапию имеют, как правило, хорошее общее состояние. Они же имеют лучший прогноз заболевания независимо от эффекта химиотерапии. Таким образом, требуется изучить прогностические факторы эффективности лекарственного лечения, а также факторы, коррелирующие с благоприятным течением заболевания. В нашей работе мы попытались сделать это.
Кроме того, считается, что высокая частота объективных ответов является важным критерием эффективности проводимого лечения и фактором, предопределяющим продолжительную жизнь больных. Однако остаётся неясным, как влияет достигнутый в результате лекарственной терапии лечебный ответ на увеличение продолжительности жизни? Как увеличиваются показатели выживаемости в зависимости от достигнутого объективного ответа?
Повышение эффективности лечения связано, в первую очередь, с внедрением новых методов лекарственного лечения. На сегодняшний день в арсенале онкологов имеются препараты с принципиально новыми механизмами действия, а также высокотехнологичные методы, включающие высокодозную химиотерапию с трансплантацией периферических стволовых клеток.
До настоящего времени эффективность лечения онкологических больных оценивалась лишь с точки зрения частоты лечебных эффектов, их продолжительности, выживаемости и длительности безрецидивного периода у пациентов. Качеству жизни больных со злокачественными опухолями не уделялось должного внимания. Между тем, эта проблема приобретает особую актуальность в связи с представлениями о неизлечимости диссеминированного рака.
Концепция качества жизни — это сложное интегральное понятие, включающее в себя следующие аспекты: сохранность физических функций и возможность профессиональной деятельности, психологическое состояние, качество социальных контактов, степень физических страданий, удовлетворённость своим бытием в настоящий момент» (Raedmond К., 1998).
Не вызывает сомнения, что при планировании противоопухолевой терапии необходимо учитывать ее влияние на этот показатель эффективности лечения. С одной стороны, назначая цитостатическую терапию, мы предлагаем больному достаточно тяжёлое токсичное лечение, с другой — в случае достижения объективного лечебного эффекта мы реально можем контролировать клинические симптомы заболевания (боль, одышка, кашель и т. д.), тем самым улучшая качество жизни пациента (Greer S., 1994). Однако в случае отсутствия лечебного эффекта (для некоторых опухолей — до 70—80% больных), по мнению большинства специалистов, наблюдается только негативный эффект терапии. Это противоречие до настоящего времени не разрешено. Необходимо детальное изучение влияния противоопухолевой терапии на качество жизни пациентов, даже в случае отсутствия формального лечебного эффекта.
Из всего вышеизложенного становится очевидным, что лечение больных с дис-семинированными солидными опухолями имеет много сложных, противоречивых проблем из-за отсутствия общей концепции терапии. Разработка рациональных принципов лечения с учётом современных достижений лекарственной терапии и общих представлений о неизлечимости диссеминированного рака представляется высокоактуальной.
Цель и задачи. Целью исследования является определение рациональных принципов системной противоопухолевой терапии для улучшения результатов лечения больных с диссеминированными формами солидных опухолей.
Достижение цели обеспечивалось решением следующих задач:
• изучение основных показателей выживаемости больных с диссеминированными формами солидных опухолей, не получавших системного противоопухолевого лечения;
• определение основных прогностических факторов, влияющих на выживаемость больных с диссеминированными солидными опухолями, не получавших системной противоопухолевой терапии;
• изучение системной противоопухолевой терапии больных с диссеминированными формами различных солидных опухолей с точки зрения основных параметров эффективности (показатели выживаемости, частота объективных ответов);
• сравнение основных показателей выживаемости больных с различными диссеминированными солидными опухолями в зависимости от получаемой лекарственной терапии;
• оценка влияния последовательного назначения различных режимов противоопухолевой терапии больным с диссеминированными солидными опухолями (I, II, III линии терапии) на показатели выживаемости и частоту объективного ответа;
• изучение влияния различных доз цитостатиков на показатели выживаемости, эффективности и токсичности у больных с диссеминированными опухолями;
• определение места современного симптоматического лечения и его влияния на качество жизни больных диссеминированными формами солидных опухолей (паллиативные операции, лучевая терапия);
• разработка и обоснование принципов рационального системного лечения больных с диссеминированными формами солидных опухолей.
Научная новизна исследования Новизна исследования определяется приоритетностью проблемы диссемини-рованных солидных опухолей и системного лекарственного их лечения. Впервые влияние лекарственного лечения рассматривалось не только с точки зрения частоты объективного ответа, но и его влияния на показатели выживаемости. В первую очередь, для этого были изучены основные показатели выживаемости больных с диссе-минированными солидными опухолями, не подвергавшихся противоопухолевому лечению, и рассмотрены факторы, определяющие прогноз для этих больных. Следующим этапом явилось изучение показателей выживаемости больных с диссеминиро-ванными злокачественными новообразованиями, получавшими различные режимы лекарственного лечения. Сравнение этих показателей двух групп больных позволило определить влияние современного лекарственного противоопухолевого лечения на показатели выживаемости онкологических больных. На основе этого выявлены общие закономерности и особенности продолжительности жизни больных с диссеминиро-ванными опухолями, выдвинута гипотеза о гетерогенности опухолей с точки зрения выживаемости и доминирующей роли биологического потенциала опухоли и организма для прогноза. Впервые в рамках этого исследования предпринята попытка изучения эффективности не отдельных препаратов и режимов противоопухолевой терапии, а их совокупности в зависимости от времени внедрения в клиническую практику. Кроме того, лекарственное лечение рассмотрено с общих позиций - последовательности и дозы.
Диссеминация опухолевого процесса справедливо предполагает использование системного лекарственного лечения. В нашей работе мы показали необходимость использования также локальных методов лечения — хирургического и лучевого.
В итоге, на основании вышеизложенного разработаны и обоснованы общие принципы рационального лечения больных диссемииированным раком.
Научно-практическая значимость определяется возможностью реального использования в повседневной практике онкологов принципов лечения больных с диссе-минированными солидными опухолями, что улучшит результаты лечения.
Разработанный алгоритм выбора лечебной тактики поможет сформировать единый взгляд специалистов на терапию этой категории больных. Учитывая факторы прогноза и эффективности современного лечения у больных с диссеминированными опухолями, практические онкологи смогут с определённой вероятностью ожидать лечебного эффекта от назначенной терапии. Своевременное и рациональное использование поддерживающего лечения позволит контролировать клинические симптомы диссеми-нированных опухолей.
